Klinische Relevanz: Spastizität als zentrales MS-Symptom
Spastizität ist eines der häufigsten und therapeutisch anspruchsvollsten Symptome der Multiplen Sklerose (MS). Sie tritt bei 60–80 % der MS-Patienten im Krankheitsverlauf auf und ist durch erhöhten Muskeltonus, schmerzhafte Spasmen, gestörte Willkürmotorik und nächtliche Krämpfe charakterisiert. Diese Symptomkonstellation führt zu erheblichen funktionellen Einschränkungen, chronischen Schmerzen, Schlafstörungen und einer deutlich reduzierten Lebensqualität.
Konventionelle Antispastika wie Baclofen, Tizanidin und Dantrolen zeigen bei einem erheblichen Anteil der Patienten unzureichende Wirksamkeit oder sind durch Sedierung, Muskelschwäche und – im Fall von Dantrolen – hepatotoxische Effekte limitiert. Der Bedarf an gut verträglichen Optionen für die therapierefraktäre MS-Spastizität ist entsprechend groß.
Das THC:CBD-Oromukosalspray Nabiximols (Sativex®) ist in Deutschland seit 2011 als erstes und bislang einziges cannabisbasiertes Fertigarzneimittel für die Behandlung der mittelschweren bis schweren therapierefraktären MS-Spastizität zugelassen – ein regulatorischer Meilenstein für die cannabinoide Medizin in Europa.
Pathophysiologische Grundlagen
Das Endocannabinoid-System (ECS) spielt eine nachgewiesene Rolle in der Regulierung des Muskeltonus und der spinalen Exzitabilität. CB1-Rezeptoren finden sich in hoher Dichte in den für motorische Kontrolle und Spastizitätsentstehung zentralen Strukturen:
Baker et al. (2000) demonstrierten in einem wegweisenden Nature-Artikel, dass Cannabinoide in einem präklinischen EAE-Modell (Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis, Tiermodell der MS) Spastizität und Tremor über CB1-Aktivierung signifikant reduzierten. Diese Befunde legten den Grundstein für die klinische Entwicklung von Nabiximols.
Zudem wurden in post-mortem-Studien bei MS-Patienten erhöhte Endocannabinoid-Spiegel in spastisch veränderten Rückenmarkssegmenten dokumentiert (Docagne et al., 2007) – interpretiert als kompensatorische Hochregulierung des endogenen ECS als neuroprotekcive Antwort auf neuroimmunologische Schädigung. Dieser Befund stützt die Rationale einer pharmakologischen ECS-Augmentation.
Klinische Evidenz
Novotna et al. 2011 – Pivotale Phase-III-Zulassungsstudie
Das Enrichment-Design spiegelt die in der klinischen Praxis empfohlene Responder-Strategie wider und erhöht dadurch die externe Validität für den Versorgungsalltag. Die Überlegenheit von Nabiximols gegenüber Placebo in Phase B ist statistisch hochsignifikant.
Collin et al. 2007 & 2010 – Weitere Phase-III-RCTs
Collin et al. (2007) dokumentierten signifikante Verbesserungen des Ashworth-Spasmus-Scores und der NRS für Spastizität unter cannabisbasiertem Spray gegenüber Placebo.
Collin et al. (2010) fokussierten auf Spasmusfrequenz und -schwere als primäre Endpunkte und bestätigten die Überlegenheit von Nabiximols gegenüber Placebo in beiden Dimensionen.
MOVE 2-Studie (Flachenecker et al. 2014) – Real-World-Evidenz aus Deutschland
Erste umfassende deutsche Real-World-Daten unter Alltagsbedingungen. Gute allgemeine Verträglichkeit. Die Schlafverbesserung als sekundärer Endpunkt bestätigt einen direkten Zusatznutzen über die Spastizitätsreduktion hinaus.
Patti et al. 2016 – Systematischer Review Real-World-Evidenz
Die Übersicht bestätigte die Konsistenz der RCT-Ergebnisse unter Alltagsbedingungen: 67–80 % der behandelten Patienten zeigten eine klinisch bedeutsame Spastizitätsreduktion; die Verträglichkeit war über alle Kohorten hinweg insgesamt gut.
Wade et al. 2006 – Langzeitdaten (3 Jahre)
Verträglichkeitsprofil
Das Nebenwirkungsprofil von Nabiximols ist insgesamt als günstig einzustufen. Unerwünschte Ereignisse treten vorwiegend in der Titrationsphase auf und sind nach Dosisanpassung in der Regel rückläufig.
- Schwindel v. a. während Titration > 10 %
- Fatigue > 10 %
- Mundtrockenheit > 10 %
- Dysphorie < 5 %
- Gedächtnisstörungen < 5 %
- Psychotische Reaktionen insbes. bei vorbestehender psychiatrischer Vulnerabilität < 1 %
Leitlinienempfehlungen
| Leitlinie | Empfehlung | Evidenzgrad |
|---|---|---|
| ECTRIMS/EANMontalban et al., 2018 | Nabiximols als Add-on bei therapierefraktärer MS-Spastizität, nach Versagen konventioneller Antispastika | ▶ Grad A |
| AWMFLeitlinie MS, 2021 | Nabiximols als Therapieoption bei mittelschwerer bis schwerer therapierefraktärer MS-Spastizität | Empfehlung |
| NICEGroßbritannien, 2019 | Nabiximols empfohlen bei ausgewählten therapierefraktären MS-Patienten mit Spastizität | Empfehlung |
Fazit für die Praxis
Nabiximols/Sativex® ist das einzige cannabisbasierte Fertigarzneimittel in Deutschland mit einer behördlich anerkannten neurologischen Indikation. Die Evidenzbasis aus Phase-III-RCTs, internationalen Real-World-Registern und Langzeitdaten ist innerhalb der cannabinoiden Medizin herausragend – Grad-A-Empfehlung der ECTRIMS/EAN ist der höchste erreichbare Evidenzgrad.
Für neurologische Praxen und MS-Zentren ist Nabiximols ein unverzichtbares Werkzeug im Symptommanagement der therapierefraktären MS-Spastizität – nicht zuletzt, weil konventionelle Antispastika bei einem erheblichen Patientenanteil keine ausreichende Kontrolle erzielen und durch relevante Nebenwirkungen limitiert sind. Die klare Responder-Strategie (4-Wochen-Evaluation, ≥ 20 % NRS-Reduktion) ermöglicht eine rationale, leitliniengerechte Patientenselektion.
Referenzen
- 1 Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011;18(9):1122–1131.
- 2 Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S; Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(3):290–296.
- 3 Collin C, Ehler E, Waberzinek G, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res. 2010;32(5):451–459.
- 4 Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Nabiximols (THC/CBD oromucosal spray, Sativex®) in clinical practice: results of a multicenter, non-interventional study (MOVE 2) in patients with multiple sclerosis spasticity. Eur Neurol. 2014;71(5–6):271–279.
- 5 Patti F, Messina S, Solaro C, et al. Efficacy and safety of cannabinoid oromucosal spray for multiple sclerosis spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(9):944–951.
- 6 Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler. 2006;12(5):639–645.
- 7 Baker D, Pryce G, Croxford JL, et al. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature. 2000;404(6773):84–87.
- 8 Docagne F, Muñetón V, Clemente D, et al. Excitotoxicity in a chronic model of multiple sclerosis: neuroprotective effects of cannabinoids through CB1 and CB2 receptor activation. Mol Cell Neurosci. 2007;34(4):551–561.
- 9 Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018;25(2):215–237.