Epilepsie – Privatpraxis Canfort

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Klinische Relevanz und Behandlungslücken

Therapierefraktäre Epilepsie – definiert als fehlende Anfallsfreiheit nach adäquatem Einsatz von mindestens zwei geeigneten Antiepileptika (ILAE-Konsensusdefinition, Kwan et al., 2010) – betrifft etwa 30 % aller Epilepsiepatienten und geht mit erheblicher Mortalität (SUDEP), psychiatrischen Komorbiditäten und massiv eingeschränkter Lebensqualität einher. Für zwei besonders schwerwiegende genetisch bedingte Syndrome mit frühem Manifestationsalter sind die Behandlungslücken trotz erweiterter Therapieoptionen nach wie vor erheblich:

Dravet-Syndrom (DS)

SCN1A-Mutationsepilepsie

Beginn im 1. Lebensjahr; häufigste genetische Entwicklungsepilepsie
Natriumkanal-Mutation (SCN1A) → GABAerger Neuronenverlust
Erhöhte SUDEP-Rate; stark eingeschränkte kognitive Entwicklung
Resistent gegen die meisten konventionellen Antiepileptika

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)

Schwere Epilepsieenzephalopathie

Multiple Anfallstypen; besonders tonische und atonische Sturzanfälle
Charakteristisches EEG: <3 Hz slow spike-wave
Ausgeprägte kognitive Beeinträchtigung; hohe Sturzgefahr
Häufig multiple Vorbehandlungen ohne ausreichende Kontrolle

Die EMA erteilte 2019 die Zulassung für Cannabidiol (Epidyolex®) als Add-on-Therapie bei Anfällen im Rahmen des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms (ab dem 2. Lebensjahr), nachdem die FDA 2018 (als Epidiolex®) vorangegangen war. Es ist das erste pharmazeutisch reine, pflanzlich gewonnene Cannabisderivat mit behördlicher Epilepsie-Indikation.

2018

FDA · USA

Epidiolex®

Dravet-Syndrom & LGS; erste behördliche CBD-Zulassung weltweit

2019

EMA · Europa

Epidyolex®

Dravet-Syndrom & LGS; ab dem 2. Lebensjahr als Add-on

2021

Erweiterung · TSC

Tuberöse Sklerose

Auf Basis GWPCARE6; in einigen Ländern bereits anerkannt

02

Antikonvulsive Wirkmechanismen von CBD

Cannabidiol zeigt im Unterschied zu THC keine relevante Affinität zu CB1- oder CB2-Rezeptoren und entfaltet seine antikonvulsiven Effekte über fünf komplementäre, teilweise synergistische Mechanismen (Gaston & Friedman, 2017; Devinsky et al., 2014):

1

TRPV1-Antagonismus / Desensibilisierung

Hemmung exzitatorischer vanilloider TRPV1-Rezeptoren in hippokampalen und kortikalen Neuronen, die bei iktogener Übererregbarkeit aktiviert werden.
2

GPR55-Antagonismus

Hemmung des Orphan-Rezeptors GPR55 reduziert iktogene intrazelluläre Kalziumsignale und neuronale Synchronisierung – ein CB1-unabhängiger antikonvulsiver Pfad.
3

Modulation spannungsabhängiger Natriumkanäle

CBD hemmt persistente und frühe spannungsabhängige Natriumströme – ein Wirkprinzip ähnlich klassischen Antiepileptika (Phenytoin, Lamotrigin), jedoch mit unterschiedlichem Bindungsprofil.
4

Adenosin-Reuptake-Hemmung

Verstärkung der endogenen antikonvulsiven Adenosin-Wirkung über Equilibrative Nukleosid-Transporter (ENT1-Hemmung); Adenosin supprimiert neuronale Entladungen.
5

Reduktion von Neuroinflammation

Via PPARγ-Aktivierung reduziert CBD proinflammatorische Zytokine (IL-1β, TNF-α) und reaktive Astrogliose – beides Faktoren, die die iktogene Anfallsschwelle senken.

💡

Klinisch entscheidender Vorteil

CBD vermittelt keine Sedierung über GABA-A-Rezeptoren – ein wesentlicher Unterschied zu den meisten konventionellen Antiepileptika (Benzodiazepine, Valproat, Phenobarbital), die häufig mit erheblichen kognitiven und sedativen Effekten behaftet sind. Dies ist insbesondere für pädiatrische Patienten mit Entwicklungsepilepsien klinisch bedeutsam.

03

Klinische Evidenz: Pivotale Phase-III-Studien

GWPCARE1 – Dravet-Syndrom (Devinsky et al. 2017, NEJM)

Phase-III-RCT 2017 · New England Journal of Medicine

Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome

N Engl J Med | n = 120 Kinder & Jugendliche (2–18 J.) | 14 Wochen | CBD 20 mg/kg/d vs. Placebo als Add-on

Endpunkt	CBD 20 mg/kg/d	Placebo	p-Wert
Medianer Rückgang konvulsiver Anfälle	39 %	13 %	< 0,001
Anfallsfreiheit	5 %	0 %	—
Responder (≥ 50 % Anfallsreduktion)	43 %	27 %	0,03

Begleitende Verbesserungen im globalen Therapieerfolg-Impressionsscore (CGI-I) durch Arzt und Eltern dokumentiert.

GWPCARE4 – Lennox-Gastaut-Syndrom (Thiele et al. 2018, Lancet)

Phase-III-RCT 2018 · The Lancet

Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome

The Lancet | n = 171 LGS-Patienten (2–55 J.) | 14 Wochen | CBD 20 mg/kg/d vs. Placebo

CBD 20 mg/kg/dSturzanfallsreduktion

–37,2 %

p = 0,0135

PlaceboSturzanfallsreduktion

–17,0 %

Referenz

GWPCARE3 – LGS, Dosisvergleich (Devinsky et al. 2018, NEJM)

Phase-III-RCT · 3 Arme 2018 · New England Journal of Medicine

Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome

N Engl J Med | n = 225 LGS-Patienten (2–55 J.) | CBD 10 vs. 20 mg/kg/d vs. Placebo

CBD 20 mg/kg/dDrop-Seizure-Reduktion

–41,9 %

p < 0,001

CBD 10 mg/kg/dDrop-Seizure-Reduktion

–37,4 %

p = 0,002

PlaceboDrop-Seizure-Reduktion

–17,2 %

Referenz

Kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden CBD-Dosierungen; beide überlegen gegenüber Placebo.

GWPCARE6 – Tuberöse Sklerose (Thiele et al. 2021, JAMA Neurol)

Phase-III-RCT 2021 · JAMA Neurology

Add-on cannabidiol treatment for drug-resistant seizures in tuberous sclerosis complex

JAMA Neurology | Placebokontrolliert, randomisiert | Gesamtanfallsfrequenz als primärer Endpunkt

CBDGesamtanfallsreduktion

–49,4 %

p < 0,001

PlaceboGesamtanfallsreduktion

–26,5 %

Referenz

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Pharmakokinetik und klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen

Für den klinischen Epilepsiealltag sind folgende Wechselwirkungen essenziell zu berücksichtigen:

⚠ Klinisch bedeutsam · Dosisanpassung erforderlich

Clobazam / Norclobazam

Mechanismus: CYP2C19-Inhibition

CBD ist ein signifikanter CYP2C19-Inhibitor und erhöht die Plasmaspiegel von Norclobazam (aktiver Metabolit von Clobazam) erheblich. Additiv antikonvulsiver Effekt möglich, aber Dosisreduktion von Clobazam um 25–50 % häufig erforderlich; verstärkte Sedierung ist zu erwarten.

⚠ Hepatotoxizitätsrisiko · Monitoring obligat

Valproat

Mechanismus: Additive Lebertoxizität

Die Kombination CBD + Valproat erhöht das Risiko für Transaminasenanstieg signifikant. Obligates Lebermonitoring: Transaminasen zu Baseline, nach 1, 3 und 6 Monaten; bei jeder Dosiserhöhung und engmaschiger bei bestehender Kombination.

→ Beachten · Spiegelkontrolle empfohlen

CYP3A4 / CYP2C9

Mechanismus: Enzymhemmung / -induktion

CBD beeinflusst mehrere CYP-Enzyme und kann Plasmaspiegel von Rufinamid, Topiramat, Stiripentol und anderen AEDs verändern. Bei Kombinationsbehandlungen regelmäßige Spiegelkontrollen und klinisches Monitoring empfohlen.

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Leitlinienempfehlungen

Fachgesellschaft	Empfehlung	Evidenzgrad
ILAEInternational League Against Epilepsy	CBD (Epidiolex®/Epidyolex®) als etablierte Add-on-Therapie bei Dravet-Syndrom und LGS; Zulassung als Wirksamkeitsnachweis anerkannt	▶ Etabliert
AAN / AESAmerican Academy of Neurology / American Epilepsy Society	CBD mit Level-A-Evidenz für Dravet-Syndrom und LGS in den Practice Guidelines	▶ Grad A
DGN / GNPDt. Gesellschaft für Neurologie / Neuropädiatrie	Epidyolex® als Therapieoption bei zugelassenen Epilepsiesyndromen in nationale Behandlungsempfehlungen integriert	Empfehlung

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Fazit für die Praxis

Cannabidiol (Epidyolex®) hat mit den pivotalen GWPCARE-Studien – publiziert im New England Journal of Medicine und im Lancet – eine neue pharmakologische Kategorie in der Antiepileptika-Landschaft etabliert. Die fünf antikonvulsiven Wirkmechanismen sind grundlegend verschieden von klassischen AEDs, was CBD auch dann wirksam macht, wenn multiple Vorbehandlungen versagt haben.

Für Neurologie- und Neuropädiatriepraxen, die schwere kindliche Epilepsiesyndrome betreuen, ist Epidyolex® ein essenzielles Werkzeug in der pharmakologischen Eskalationsstrategie. Die bekannten Interaktionen – insbesondere mit Clobazam (CYP2C19) und Valproat (Hepatotoxizität) – erfordern epileptologische Erfahrung und strukturiertes Monitoring, stellen aber keine Kontraindikation dar, sondern sind im klinischen Alltag gut beherrschbar.

Literatur

Referenzen

1 Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011–2020.
2 Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391(10125):1085–1096.
3 Devinsky O, Patel AD, Cross JH, et al. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(20):1888–1897.
4 Thiele EA, Bebin EM, Bhathal H, et al. Add-on cannabidiol treatment for drug-resistant seizures in tuberous sclerosis complex: a placebo-controlled randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2021;78(3):285–292.
5 Gaston TE, Friedman D. Pharmacology of cannabinoids in the treatment of epilepsy. Epilepsy Behav. 2017;70(Pt B):313–318.
6 Devinsky O, Cilio MR, Cross H, et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55(6):791–802.
7 Perucca E. Cannabinoids in the treatment of epilepsy: hard evidence at last? J Epilepsy Res. 2017;7(2):61–76.
8 Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069–1077.